公司新聞
今年7月，CDE發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》。該政策一經(jīng)發(fā)布，便引發(fā)行業(yè)熱議，新藥各領(lǐng)域都在探討如何以臨床價值為導(dǎo)向開展新藥研究工作。 新政的出臺與實(shí)施，給當(dāng)下創(chuàng)新藥臨床試驗帶來了巨大的挑戰(zhàn)，如何適應(yīng)新政、如何用好新政、如何實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥臨床試驗的快速發(fā)展都成為了創(chuàng)新藥研發(fā)的重要議題。 在此背景下，由博濟(jì)醫(yī)藥主辦的“博濟(jì)新藥說”創(chuàng)新藥臨床試驗暨中美雙報巡回沙龍應(yīng)運(yùn)而生。 博濟(jì)醫(yī)藥擬將奔赴全國多地，與當(dāng)?shù)刂滤庮I(lǐng)域?qū)＜夜餐蛟煲幌盗袑Ｗ⒂?amp;ldquo;創(chuàng)新藥臨床試驗和中美雙報”的學(xué)術(shù)沙龍，希冀通過創(chuàng)新藥研發(fā)各方的探討交流，助力當(dāng)?shù)氐男滤幯邪l(fā)和國藥出海，造福人類生命健康。 本次巡回沙龍首站，即將于9月24日在成都天邑國際酒店隆重舉行，沙龍全程免費(fèi)，誠邀您撥冗出席，共襄盛舉！ 組織架構(gòu) 主辦單位：博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司會議時間：2021年9月24日 下午2點(diǎn)會議地點(diǎn)：天邑國際酒店5層蜀韻廳（成都市武侯區(qū)碧云路118號） 報名方式掃碼免費(fèi)報名重磅演講嘉賓梁茂植 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床研究管理部研究員，臨床藥理學(xué)、體內(nèi)藥物分析及藥代動力學(xué)領(lǐng)域研究生導(dǎo)師，四川省衛(wèi)建委學(xué)術(shù)帶頭人，四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗倫理委員會副主任委員、生物醫(yī)學(xué)倫理委員會副主任委員，原四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)/GCP中心主任。 苗佳 醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)任職于四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗中心 早期臨床研究病房，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事新藥 I期臨床試驗和普通內(nèi)科的臨床工作。作為PI負(fù)責(zé)過40余項 I期臨床試驗；參與過CDE組織的多項指導(dǎo)原則制訂。主持完成過國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳支撐項目、科技部“十一五”重大專項子課題和華西醫(yī)院孵化項目等。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊以第一作者或通訊作者發(fā)表論文30余篇；參編專著4部。朱泉 醫(yī)學(xué)博士，臨床試驗方法學(xué)(DME)專家。博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司董事、副總經(jīng)理、首席醫(yī)學(xué)官；廣東省藥學(xué)會臨床試驗專業(yè)委員會委員、廣東省生物醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)協(xié)會臨床研究專委會副主任委員，廣東省生物統(tǒng)計學(xué)會常務(wù)理事。20年臨床試驗科研、教學(xué)和管理經(jīng)驗。高翼 自2014年加入美國漢佛萊，高翼一直從事法規(guī)事務(wù)咨詢和項目管理，參與并支持了數(shù)十個US IND，孤兒藥認(rèn)定（ODD），模擬現(xiàn)場審計（Mock GMP/GCP Audit）等法規(guī)項目的申報，現(xiàn)任漢佛萊法規(guī)項目副總裁，主要負(fù)責(zé)法規(guī)項目管理、臨床策略和撰寫和南京子公司運(yùn)營。此前，高翼從美國俄克拉荷馬州立大學(xué)拿到生物系統(tǒng)工程碩士，并取得了美國法規(guī)事務(wù)認(rèn)證（RAC US）。 會議議程 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：新藥&醫(yī)療器械一站式綜合服務(wù)CRO 廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司（簡稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊資本金2.27億元，是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械、保健品研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗和生產(chǎn)場所，目前有近800名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國最具投資價值企業(yè)50強(qiáng)、中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會CRO分會會長單位等榮譽(yù)稱號；是國內(nèi)僅有的兩家全流程服務(wù)CRO之一，也是以臨床試驗為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。 博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報（注冊服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個階段。
2021-09-15
上周，“袁來如此”專欄根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹（袁來如此 | 蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告（1_上）：基本概念和臨床相關(guān)性 ）。本期將延續(xù)上期內(nèi)容，重點(diǎn)就確定ADA免疫反應(yīng)的特征以及ADA臨床相關(guān)性分析等方面進(jìn)行探討。 本期內(nèi)容是《袁來如此》專欄的最后一期，感謝各位讀者對本欄目的關(guān)注與支持！未來博濟(jì)醫(yī)藥將繼續(xù)在相關(guān)學(xué)術(shù)領(lǐng)域深耕，適時推出科普學(xué)術(shù)專欄，敬請期待！ 確定ADA免疫反應(yīng)的特征 對臨床免疫原性解釋的一個基本指標(biāo)是ADA在該研究中或在可比較的所有同類研究中的發(fā)生率。經(jīng)過驗證的ADA測試方法將樣品表征為ADA陽性和陰性。此外，當(dāng)使用易受藥物干擾的檢測方法時，建議將含有藥物干擾的樣品劃定為第三類—ADA-無結(jié)論。早先的文獻(xiàn)中最初建議，此類樣品應(yīng)報告為“陰性，但可能有藥物干擾”，其目的是想表達(dá)：此類樣本的ADA狀況未確定或測試結(jié)果可能不準(zhǔn)確。然而，新的生物分析技術(shù)和樣品預(yù)處理步驟（例如，酸分離），經(jīng)過仔細(xì)優(yōu)化和驗證，是能夠提供準(zhǔn)確結(jié)果的，這應(yīng)該會幫助減少ADA無結(jié)論的樣品。ADA的生物分析策略和技術(shù)細(xì)節(jié)不在本文討論的范圍之內(nèi)，但后續(xù)"生物分析注意事項"中簡短地討論了可能影響免疫原性結(jié)果的方法學(xué)問題。 首先，需要根據(jù)體外測試方法得出的數(shù)據(jù)對受試者的ADA狀態(tài)進(jìn)行分類，建議根據(jù)以下定義對受試者的每個樣本進(jìn)行分類（“樣本ADA狀態(tài)”）： • ADA 陽性樣本：當(dāng)在樣本中檢測到 ADA ，該樣本被視為陽性。 • ADA 陰性樣本：當(dāng)未檢測到 ADA 且同一樣本中藥物不存在或即便存在，但具有已被證明不會干擾ADA檢測的水平，則該樣本被視為陰性。 • ADA 無結(jié)論樣本：當(dāng)未檢測到 ADA ，但樣本中存在藥物，其水平可能干擾 ADA 的檢測方法，則不能無可爭議地確認(rèn)該樣本為陰性，最好將其歸類為 ADA-無結(jié)論樣本。 • 不可測評樣品：樣品由于樣品量不足、處理不當(dāng)或樣品收集、處理、儲存等錯誤而無法測試 ADA 狀態(tài)（“未檢測的樣品”）的樣品。 需要對上述定義作出以下澄清：“檢測到”意味著藥物分子特定的ADA得到確認(rèn)（confirmed）。此外，測定的“藥物耐受性”（不干擾ADA檢測方法的最高藥物濃度）并不是一個絕對數(shù)值，因為每個受試者之間會有所不同（由于ADA引起免疫反應(yīng)的親合性不同）。眾所周知，人體的免疫反應(yīng)因受試者而異，并且檢測中所使用的陽性對照品的性質(zhì)也不能外推到臨床樣本中去。但是，目前實(shí)用的方法也只是使用一個或多個ADA陽性對照品來開發(fā)檢測方法。這樣開發(fā)的方法能夠耐受高于預(yù)期最高的血液藥物濃度，而不至于受到藥物的干擾。 因此，制藥廠家可以考慮采取保守的方法，例如將ADA檢測方法的藥物耐受水平提高到ADA樣本中預(yù)期藥物濃度峰值的兩倍。同時，在可行的情況下，在預(yù)期血藥濃度最低（低谷濃度，trough concentrations）或處于藥物“洗凈washed out”階段來采集ADA樣品，這樣的取樣策略可以更準(zhǔn)確地檢測ADA。值得注意的是，用“邊界陽性（borderline positive）”一詞來描述具有位于檢測切點(diǎn)（assay cut point）上方的陽性結(jié)果的樣本（經(jīng)確認(rèn)存在ADA）是不合適的，這些是陽性樣本，其滴度至少等于檢測方法所需的最小稀釋度（MRD）。 其次，根據(jù)樣本的ADA狀態(tài)，建議使用以下定義確定每個受試者的治療-免疫原性顯現(xiàn)的狀態(tài)（受試者ADA狀態(tài)）： •可評估受試者：該受試者在治療或后續(xù)觀察期間至少獲取了一個適合做ADA檢測的樣本（有可報告結(jié)果）。只有可評估受試者會用于計算治療引起ADA的發(fā)生率。建議在適合檢測抗體的時間點(diǎn)采集樣本，如"采樣"部分所述。 •不可評估受試者：在治療或后續(xù)觀察期間，服用藥物后一個樣本也沒有采集到（或者沒有可報告的結(jié)果）的受試者。然而，雖然該受試者被排除在治療-免疫原性顯現(xiàn)的分析之外，但如果基線樣本有可報告的結(jié)果，則該受試者應(yīng)納入預(yù)先存在ADA的人數(shù)中。另一方面，如果一個不可評估受試者的所有樣本都無法評估或沒有可報告的結(jié)果，那么該受試者就不參與任何免疫原性分析。 •ADA陽性受試者：在治療或后續(xù)觀察期間的任何時間取樣，至少有一個治療引起或治療增強(qiáng)的 ADA 陽性的樣本。 •ADA陰性受試者：在治療或后續(xù)觀察期間的任何時間取樣，沒有一個治療引起或治療增強(qiáng)的 ADA 陽性的樣本。 •ADA無結(jié)論受試者：不能無可辯駁地歸類為 ADA 陰性的受試者。為此類別建立一個單一的定義是不可行的：因為對于不同類別的產(chǎn)品和不同情況，存在多種可能的原因?qū)е逻@種狀況。因此，在開發(fā)生物藥時，應(yīng)將藥物的免疫原性風(fēng)險的概況、先前使用該藥物的經(jīng)驗、同類藥物的標(biāo)簽信息或相關(guān)文獻(xiàn)和/或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的討論等，全面納入考慮和評估，以便對ADA無結(jié)論受試者定義一個合用（fit-for-purpose）的類別。 例如： a.盡管在受試者使用某個高風(fēng)險藥物治療期間（包括隨訪觀察期）觀察到一些ADA陰性樣本，但其他多個樣本都屬于無結(jié)論樣本，以致無法對受試者的ADA狀態(tài)得出明確結(jié)論。 b.盡管在受試者使用低風(fēng)險藥物治療期間（包括隨訪觀察期）的所有樣本都是ADA陰性，但最后一個可評估樣本是個無結(jié)論樣本。因此，保守的說法就是這個受試者是ADA無結(jié)論受試者。當(dāng)然，如果不這樣判定，就應(yīng)當(dāng)提出合理的科學(xué)證據(jù)。 將對ADA檢測呈陰性，但能檢測到藥物（或其濃度在該方法的藥耐限量之上）的樣本判定為ADA-無結(jié)論樣本可能是一個存在爭議的問題。普遍持有的觀點(diǎn)是：ADA樣本檢測的結(jié)果應(yīng)“按原樣”報告，即僅有陽性或陰性這兩種結(jié)果，這些結(jié)果可根據(jù)其它測試（如PK和PD）的結(jié)果加以審視；如果對ADA陰性結(jié)果的懷疑有進(jìn)一步的證據(jù)（基于其它檢測），則需要進(jìn)一步解釋。但是，此方法假定進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)臏y試，即它們能夠容忍ADA的存在，并且有足夠的敏感性和選擇性，因而足以證明ADA的效果。 可能出現(xiàn)的另一個有爭議的問題是：ADA無結(jié)論受試者是否應(yīng)包括在具有ADA結(jié)果（報告為ADA陽性或陰性的比例）的受試者總數(shù)（分母）中。 另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，ADA無結(jié)論受試者不應(yīng)包括在分母中，因為“藥物不耐受”的ADA檢測方法會報告假陰性數(shù)據(jù)。另一方面，如果ADA無結(jié)論受試者只占被評估受試者的一小部分，免疫原性風(fēng)險被認(rèn)為較低，或因為無法完全地確信所測定的“藥物耐受性”（因其不是一個很準(zhǔn)確的限度），則包括這些受試者是可以接受的。例如，在某些腫瘤藥物研究中，包括 ADA-無結(jié)論受試者可能是合理的，這些研究通常使用高劑量的藥物（導(dǎo)致藥物的血清低谷濃度的水平較高），藥物洗凈期（washout periods）也常常無法實(shí)現(xiàn)。 如果是這樣做的話，就應(yīng)該在藥品標(biāo)簽上清楚地解釋相關(guān)注意事項。無論做何決策，都應(yīng)該對 ADA 檢測方法與其藥物容忍限度有良好的理解，使用多個 ADA 陽性對照，使用來自正交的檢測方法或技術(shù)的支持性數(shù)據(jù)，與相關(guān)醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。 最后，值得注意的是，在臨床研究設(shè)計中，一個重要的考慮因素是建立一個采樣策略，即在預(yù)期藥物濃度最低（低谷濃度）或消除階段（藥物洗出）時采集樣本，以增加準(zhǔn)確檢測到和正確報告 ADA 的可能性。在將受試者及其樣本分成上述“ADA狀態(tài)”的類別之后，建議從不同角度對組合數(shù)據(jù)集進(jìn)行詳細(xì)評估。如果樣本大小允許，也應(yīng)該按每個相關(guān)變量，如：劑量、給藥頻率、給藥途徑、給藥次數(shù)、藥物暴露天數(shù)（每天注射一次或多次藥物）、同時用藥（特別是免疫調(diào)節(jié)劑）等等，進(jìn)行分析。ADA臨床相關(guān)性分析 評估ADA陽性樣本的臨床相關(guān)性的第一步是以不同的方式將數(shù)據(jù)可視化?？梢暦治龅某潭葘⑷Q于藥物所處的開發(fā)階段、樣本數(shù)量和ADA發(fā)生率（ADA陽性受試者越多，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計相關(guān)性或?qū)?amp;ldquo;趨勢”的判斷更可能是有價值的）。因此，數(shù)據(jù)分析的類型和范圍應(yīng)以合理的科學(xué)判斷與相關(guān)醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)的協(xié)商為出發(fā)點(diǎn)和動力。一些有價值的ADA 屬性分析類型如下: • 預(yù)先存在的ADA、滴度和增強(qiáng)（boosting）： -基線ADA陽性受試者占其基線樣本的受試者總數(shù)（經(jīng)ADA測試，有可報告的結(jié)果）的百分比； -基線ADA陽性樣本的滴度范圍（中位和四分位數(shù)[IQR]范圍）； -服用生物藥后ADA陽性基線受試者中ADA陽性受試者顯著增加的百分比：即在初始給藥后，采集到的任何一個樣本具有ADA滴度，并且該滴度以科學(xué)上合理的幅度，如4倍或9倍，超越基線滴度。 • ADA發(fā)生率和滴度： -ADA總體發(fā)生率：治療增強(qiáng)和治療引起ADA陽性受試者的總和，除以可評估受試者的總數(shù)，而得出的百分比。不包括給藥后沒有任何樣本供評估，基線陽性的受試者。 -治療引起的ADA發(fā)生率：治療引起ADA陽性受試者總數(shù)，除以可評估的，基線ADA陰性的受試者總數(shù)，而得出的百分比。此外，需要報告此組受試者滴度的峰值和范圍（中位數(shù)、IQR）。 •中和性ADA：如果適用的話，按上文所述分析報告預(yù)先存在的NAb、增強(qiáng)和發(fā)生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA，則無需作單獨(dú)的分析。 •ADA動力學(xué)：ADA出現(xiàn)的時機(jī)及其持續(xù)時間對于臨床醫(yī)生監(jiān)測治療的進(jìn)展非常有用?？贵w的持續(xù)性在幾個病例中顯示與臨床效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。 對藥物開發(fā)人員而言，關(guān)于ADA動力學(xué)知識有助于優(yōu)化同一生物藥后續(xù)研究中的采樣計劃，以及作為藥物上市后藥物警戒計劃的一部分，助力ADA監(jiān)測計劃的優(yōu)化、風(fēng)險的管理和緩解。 ADA動力學(xué)的圖像表示是最有用的。例如，圖1中說明了ADA開始和ADA持續(xù)時間的雙變量圖；圖2中所示為瞬時態(tài)與持續(xù)性ADA頻率圖。當(dāng)ADA陽性受試者數(shù)量較多（例如≥20），并且研究持續(xù)時間足夠長，足以識別其發(fā)育后持久性抗體（例如≥1年）時，這些類型的圖表蘊(yùn)含的信息最豐富。 圖1.治療引起的ADA動力學(xué): 發(fā)生和持續(xù)時間。ADA陽性結(jié)果持續(xù)時間與ADA發(fā)生時間的示意圖。垂直和水平網(wǎng)格線繪制在分布的四分位數(shù)處：這有助于確定ADA的持續(xù)性或瞬時性是否與在患者中觀察到ADA的時間相關(guān)。為了保證評估的準(zhǔn)確性，只有那些ADA始發(fā)時間是上次訪問前至少16周，或者在上次訪問時或之前是ADA陰性的患者，才應(yīng)列入此圖。在解釋此示意圖時，應(yīng)牢記在較晚的ADA始發(fā)時間的最大持續(xù)時間將按比例減少。圖中的符號可以指示所選擇的變量（本例中是劑量），臨床效應(yīng)，如：對療效的影響（例如：是，否，和研究中斷），不良反應(yīng)（例如：是，否，和研究中斷）等。 當(dāng)樣本量足夠大時，還建議對結(jié)果進(jìn)行更多的統(tǒng)計描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見而曲解結(jié)果。但值得注意的是，對于樣本量大小的評估應(yīng)根據(jù)具體情況判斷，也要取決于臨床研究的設(shè)計。建議采用以下計算方法： （a）ADA的始發(fā)（Onset）：指在研究中初次給藥到發(fā)現(xiàn)第一例治療引起ADA的時間段。使用實(shí)際經(jīng)過的時間是計算該時間段的理想選擇，不過使用最初設(shè)定的研究時間段也是可行的。計算“ADA 出現(xiàn)的時間中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位數(shù) Q1 和 Q3，可以分別用來解釋50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA始發(fā)時間。分析ADA始發(fā)相關(guān)的其他參數(shù)可以是：“到ADA始發(fā)的給藥次數(shù)"或 "到ADA始發(fā)的藥物暴露天數(shù)”。 （b）ADA的持續(xù)時間：指藥物引起的ADA的壽命。計算和報告誘導(dǎo)發(fā)生的ADA響應(yīng)的中位持續(xù)時間和IQR，對于評估其與臨床效果的相關(guān)性，是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時性與持續(xù)性的方法占主導(dǎo)地位。雖然沒有必要使用此類術(shù)語進(jìn)行分類，但在應(yīng)用這些術(shù)語時，使用統(tǒng)一定義就變得非常重要了。因為天然（內(nèi)源性）的人類IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右，五個半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，并且從未被重新刺激或增強(qiáng)（一種"瞬時態(tài)"抗體），它將受人體的天然清除機(jī)制的約束。因此，ADA預(yù)計將在五個半衰期之后被完全清除（實(shí)際上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此現(xiàn)象區(qū)分瞬時性（血清返還sero-reverting）與持續(xù)性ADA，并建議用以下方法來評估ADA的持續(xù)時間: • 瞬時性 ADA 響應(yīng)： –藥物治療引起的ADA在治療或后續(xù)觀察期間只在一個采樣時間點(diǎn)檢測到（不包括最后一個采樣時間點(diǎn)，除非在之后被證明無法檢測到），否則應(yīng)視為持續(xù)性的，或： –藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期，如果有的話）有兩個或兩個以上采樣時間點(diǎn)被檢測到，其中第一個和最后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）是小于16周的時間段間隔，并且受試者在最后一個采樣時間點(diǎn)是ADA陰性。 • 持續(xù)性 ADA 響應(yīng)： –藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期）有兩個或兩個以上采樣時間點(diǎn)被檢測到，其中第一個和最后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）間隔有16周或更長，或： –藥物治療引起的ADA發(fā)生率僅在治療研究期的最后一個采樣時間點(diǎn)，或者與上一個ADA陰性的間隔不到16周的采樣時間點(diǎn)。雖然很少見，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導(dǎo)地位，則應(yīng)用5周（而不是16周）的時間段來修改瞬時性和持續(xù)性ADA的定義。這是因為IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3為7天，IgM和IgA為5天）。 請注意，治療增強(qiáng)的ADA被排除在ADA動力學(xué)分析之外，因為這種類型的免疫反應(yīng)在機(jī)制上有所不同。在預(yù)先存在的ADA非常普遍的情況下，單獨(dú)描述增強(qiáng)ADA的動力學(xué)可能很有用。這時，無需將ADA響應(yīng)分為瞬時性（transient）和持續(xù)性響應(yīng)。計算ADA的中位持續(xù)時間和四分位數(shù)（Q1和Q3）后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA持續(xù)時間。四分位數(shù)方法可以更好地闡明ADA持續(xù)時間與臨床效應(yīng)之間的關(guān)系（如果有的話）。最后一點(diǎn)，將瞬時性和持續(xù)性抗體分別定義為在研究結(jié)束前消失和在最后研究時間點(diǎn)仍然存在的抗體，是不太合適的，這是因為瞬時性和持續(xù)性ADA的定義將取決于臨床研究的長度，而并非ADA實(shí)際持續(xù)的時間。如果使用這樣的定義，較長的臨床研究會將ADA的性質(zhì)偏頗地判斷為"瞬時性抗體"。 • NAb 發(fā)生率和動力學(xué)： 當(dāng)研究結(jié)果表明：受試者可以根據(jù)他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時，可以運(yùn)用上文所述方式，分別詳細(xì)考察每個組NAb的發(fā)生率和動力學(xué)。 • 交叉反應(yīng)性： 當(dāng)生物藥物分子與內(nèi)源性蛋白（全部或部分）相同或幾乎相同時，評估ADA與內(nèi)源性蛋白的交叉反應(yīng)性非常重要，因為人們越來越擔(dān)心這種ADA可能導(dǎo)致以內(nèi)源性蛋白質(zhì)耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應(yīng)性的ADA和對藥物分子的ADA滴度和動力學(xué)進(jìn)行比較會有助于評估相關(guān)疾病的惡化。 圖2.治療引起的ADA發(fā)生動力學(xué): 一個研究實(shí)例中的瞬時和持續(xù)ADA免疫反應(yīng)的發(fā)展。每一點(diǎn)表示在所示發(fā)病時間出現(xiàn)ADA的受試者的百分比，其持續(xù)時間可能是短暫的或持久的。在此示例中，10%的受試者有 2個月的ADA始發(fā)時間，其中4%具有瞬時性ADA響應(yīng)，6%具有持續(xù)性 ADA響應(yīng)。類似的，在6個月的ADA始發(fā)時間，0.5%有瞬態(tài)ADA響應(yīng)，5.5%有持續(xù)的ADA響應(yīng)。該圖的橫軸也可以使用劑量。 可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是，主觀性的術(shù)語應(yīng)該避免，因為它們可能被錯誤地解釋為暗示與臨床效應(yīng)某種程度的關(guān)聯(lián)性。例如，ADA陽性人群的滴度可以報告為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語，因為人們可能錯誤地認(rèn)為高滴度的抗體與臨床效應(yīng)相關(guān)（即引起不良事件），而低滴度的抗體則不會（即良性）。 圖3.ADA滴度動力學(xué)。研究中隨時間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過程中是否隨時間而變化。每個框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(shù)（Q2）、Q3，不包括異常值（星標(biāo)）。 ADA數(shù)據(jù)可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中，以表格形式提供原始數(shù)據(jù)可以幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)行獨(dú)立的分析，以驗證所提交的結(jié)果。當(dāng)在表格中提供樣本分析結(jié)果時，最好包括：受試者識別號、臨床站點(diǎn)識別號（姓名或編號）、計劃的隨訪或給藥訪問（預(yù)定時間點(diǎn)）、給藥劑量/頻率、樣本采集日期（實(shí)際時間點(diǎn)）、測定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態(tài)和滴度、中和能力狀態(tài)等。ADA陽性受試者數(shù)量很少的研究可能會限制某些數(shù)據(jù)分析的進(jìn)行?？偨Y(jié)與前瞻 此文為本《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》系列的第一篇，包含相關(guān)定義和術(shù)語、ADA免疫反應(yīng)的特點(diǎn)以及其臨床相關(guān)性分析。后續(xù)文章將涉及ADA狀態(tài)與PK/PD，臨床安全性和療效的關(guān)系。 特別聲明本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻(xiàn)及其評估。 參 考 文 獻(xiàn) 1. 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2021-09-13
本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》的第一篇，旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹，包含相關(guān)定義和術(shù)語、ADA免疫反應(yīng)的特點(diǎn)及其臨床相關(guān)性分析。 由于內(nèi)容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進(jìn)行推送，《袁來如此》系廣州博濟(jì)醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學(xué)術(shù)專欄，敬請垂注！ 評估生物藥的免疫原性是開發(fā)生物藥過程中的一個重大關(guān)注點(diǎn)，因為它會影響生物藥的安全性和有效性。迄今為止，文獻(xiàn)中對藥品免疫原性的描述各不相同，這一方面是因為學(xué)者們對藥品免疫原性的理解程度隨時間在不斷加深，另一方面要?dú)w結(jié)為該領(lǐng)域?qū)I(yè)詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是，隨著近年來業(yè)界對于評估藥品免疫原性所需的數(shù)據(jù)日益達(dá)成了共識，相對統(tǒng)一的表述也逐步形成。 描述抗藥物抗體（ADA）的發(fā)生率、動力學(xué)和強(qiáng)度、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng)以及相關(guān)的臨床影響，可加強(qiáng)對使用這些生物藥的患者的護(hù)理。為此，需要對描述和分析臨床免疫原性數(shù)據(jù)的術(shù)語和定義、呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的方法、ADA的出現(xiàn)/發(fā)展與藥代動力學(xué)、療效和安全性的關(guān)聯(lián)等評估免疫原性的臨床相關(guān)性所必需的工具做一個梳理。導(dǎo)論 蛋白質(zhì)藥物（也稱為生物制劑、生物藥或生物制品）和多肽具有誘發(fā)免疫原性的潛力，本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統(tǒng)意義上，多肽雖然不被認(rèn)為是生物制劑或蛋白質(zhì)藥物，但仍可能具有類似于蛋白質(zhì)的免疫原性。美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)目前將多肽區(qū)分為重組（生物）實(shí)體與合成（化學(xué)）實(shí)體，要求分別提交不同的生物制劑許可證申請（BLA）/營銷授權(quán)申請（MAA）。 具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同，沒有任何臨床效果或者嚴(yán)重、危及生命的反應(yīng)都有可能發(fā)生?？顾幬锟贵w（ADA）可引起輸液反應(yīng)（infusion reactions）、過敏反應(yīng)（anaphylaxis）以及免疫復(fù)合物（immune complex）介導(dǎo)的疾病，ADA還導(dǎo)致次級治療失?。疮熜У膿p失），在極少數(shù)情況下，還可能引起更嚴(yán)重的不良事件，如缺乏綜合征（deficiency syndromes），例如血小板減少癥（thrombocytopenia）和純紅細(xì)胞發(fā)育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一個涉及生物藥的安全性和長期療效的醫(yī)學(xué)難題，在臨床研究期間評估患者ADA的出現(xiàn)和發(fā)展十分關(guān)鍵，而且并不能單純只是以臨床癥狀為關(guān)注點(diǎn)，需要密切關(guān)注和評估ADA的產(chǎn)生和發(fā)展的機(jī)制性問題。因此，闡明ADA響應(yīng)及其臨床特點(diǎn)與其造成的相關(guān)后果，借以指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐，是至關(guān)重要的。 近年來行業(yè)界已經(jīng)開發(fā)出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人類蛋白質(zhì)序列、修改已知或預(yù)期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)生產(chǎn)藥物、實(shí)施先進(jìn)的生產(chǎn)方法和分析表征技術(shù)。但是，人類免疫系統(tǒng)仍然可以感知來自生物藥的“異質(zhì)性/非自我性”或“危險信號/自身壓力”等因素，從而對生物藥產(chǎn)生特定的免疫反應(yīng)。 事實(shí)上，大多數(shù)已批準(zhǔn)上市的生物藥物都是免疫原，ADA的發(fā)生率可以達(dá)到90%以上。更重要的是，ADA及其臨床后遺癥的發(fā)生率在同類產(chǎn)品之間以及患者群體之間可能有很大差異，這妨礙了對免疫原性的預(yù)測。所以，我們必須在臨床研究時加以監(jiān)測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數(shù)據(jù)解釋方法，以及大量產(chǎn)品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復(fù)雜的是，用于收集、分析和呈現(xiàn)免疫原性結(jié)果的術(shù)語和方法缺乏一致性和標(biāo)準(zhǔn)化。 生物藥標(biāo)簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性，但往往只提到在關(guān)鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體（NAb）的總體發(fā)生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫(yī)生和患者在臨床實(shí)踐中使用該藥物的真正收益與風(fēng)險，對ADA相關(guān)事件缺乏充分和一致的描述可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯誤地管理患者的用藥。 為了給患者提供最佳的治療計劃，有關(guān)免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫(yī)生受益：在啟動治療方案時的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何維持治療效果，以及提供在患者中出現(xiàn)ADA時如何應(yīng)對的選項。示例包括：在初次給藥或間歇性重新給藥時出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險；在存在ADA的情況下，以實(shí)現(xiàn)治療效果為目標(biāo)的給藥策略，以及在何種情況下需要停止治療，或者評估切換到其他同類產(chǎn)品或具有不同作用機(jī)制的產(chǎn)品的后果。因此，產(chǎn)品標(biāo)簽需要描述ADA的發(fā)生率、程度、始發(fā)時間、持續(xù)時間、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng)，以及其臨床相關(guān)閾值，以便在臨床上優(yōu)化使用該生物藥治病的療程。 因此，本文將探討與生物藥的免疫原性相關(guān)的，常用于產(chǎn)品免疫原性描述的術(shù)語和定義，數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)方法，以及臨床醫(yī)生評估免疫原性的臨床相關(guān)性的指南，并且對臨床研究中評估ADA時所用的采樣模式以及相應(yīng)結(jié)果的解釋和呈現(xiàn)提出了具體建議。由于藥物開發(fā)階段或藥物警戒目標(biāo)以及對特定風(fēng)險的具體評估不同，相關(guān)數(shù)據(jù)的分析和解釋也會有所不同，因此，上述建議將作為一般方法加以推薦，以增進(jìn)對免疫原性的理解，但這并非意味著能夠以其取代當(dāng)前的監(jiān)管指導(dǎo)文件、與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)協(xié)商的結(jié)果、合理的科學(xué)判斷。定義和術(shù)語 在免疫原性研究中的常見定義或術(shù)語匯集如下： •生物藥：此術(shù)語指使用生物技術(shù)生產(chǎn)出的治療性蛋白藥物，包括單克隆抗體（mAbs）和多肽、一些血漿衍生產(chǎn)品（例如，凝固因子替代產(chǎn)品）和使用天然方法生產(chǎn)的蛋白質(zhì)（例如，治療性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、細(xì)胞產(chǎn)品和疫苗。生物藥包括多肽，無論是用何種方法，化學(xué)合成的或生物系統(tǒng)表達(dá)生產(chǎn)的，也無論目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生物藥是如何定義的。 •抗藥物抗體（Anti-Drug Antibody，ADA）：能與生物藥反應(yīng)，結(jié)合的抗體，包括用藥前存在的宿主抗體（能與目前使用的生物藥發(fā)生交叉反應(yīng)的宿主抗體，稱為“基線ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術(shù)語包括：抗治療抗體（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗產(chǎn)物抗體（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗體（Anti-Biologic Antibody，ABA）。 •藥物結(jié)合抗體（Binding ADA）：所有ADA本質(zhì)上都是“結(jié)合”抗體。因為，它們都經(jīng)體外測試的方法確定與生物藥分子結(jié)合。這個定義不涉及其在人體體內(nèi)活性的相關(guān)性，即這種結(jié)合是否產(chǎn)生臨床效應(yīng)。通常，濫用此術(shù)語的情況是僅將其應(yīng)用于非中和性抗體，而事實(shí)上，中和性抗體也屬于藥物結(jié)合抗體這一大類別。 •中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通過體外試驗或動物生物學(xué)方法確定的，能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA，無論其人體臨床的相關(guān)性如何，即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。 •非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA與生物藥分子結(jié)合，但不抑制其藥理活性（經(jīng)體外測試或基于動物的生物學(xué)方法測定），無論其人體臨床的相關(guān)性如何，即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。 •藥物維持性ADA響應(yīng)：能降低生物藥體內(nèi)清除率的ADA免疫響應(yīng)，該生藥物的半衰期在其與此ADA結(jié)合的狀態(tài)比在其未結(jié)合的狀態(tài)要更長（通過統(tǒng)計學(xué)方法判斷的）。與ADA結(jié)合后的藥物可能有藥理活性（與非中和性ADA，即non-NAb結(jié)合時），也可能沒有藥理活性（與中和性ADA，即NAb結(jié)合時）。 •藥物清除性ADA響應(yīng)：能增加藥物體內(nèi)清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫響應(yīng)（通過統(tǒng)計方法判斷），這里是ADA免疫響應(yīng)（不是ADA本身）被視為“清除性”的。這個和上一個定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果，即該生物藥體內(nèi)清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機(jī)制：循環(huán)中免疫復(fù)合物晶格（circulating immune complex lattice），補(bǔ)體結(jié)合，F(xiàn)c受體結(jié)合等。一般來說，除了藥物的正常清除途徑外，ADA與生物藥分子形成的免疫復(fù)合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復(fù)合物的大小取決于抗原和抗體的濃度，在某些情況下，ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內(nèi)清除率。 •人抗鼠抗體（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為：對某個mAb藥物產(chǎn)生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他鼠源抗體有交叉反應(yīng)時，建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。 •人抗嵌合體抗體（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位（通常是：人+另一物種，通常是小鼠）產(chǎn)生的抗體。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時，建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。 •人抗人抗體（HAHA）：對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產(chǎn)生的ADA。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。因此，給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時，建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。 •風(fēng)濕因子（RF）：一種內(nèi)源性免疫球蛋白，通常結(jié)合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者的血清中。風(fēng)濕因子有時也會出現(xiàn)在其他疾病患者，甚至健康個人的血清中，并可能干擾ADA檢測方法。 •預(yù)先存在的ADA：指在治療前（或臨床研究開始之前），受試者體內(nèi)存在的與生物藥反應(yīng)的抗體。此術(shù)語與“基線ADA”類似，嚴(yán)格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應(yīng)的抗體，而不論這種反應(yīng)的起因（即無論患者是否在過去接受同一藥物，或因接觸其他藥物/抗原后，所產(chǎn)生的能交叉反應(yīng)的抗體）。 •治療引起的ADA：在服用生物藥之后產(chǎn)生的新ADA（血清轉(zhuǎn)化），即在沒有預(yù)先存在的ADA的受試者中，在最初服用藥物后的任何時間內(nèi)形成的ADA。 •治療增強(qiáng)的ADA：預(yù)先存在的ADA，在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時間內(nèi)，ADA的滴度以科學(xué)合理的倍數(shù)（如4倍或9倍）超出基線滴度。 •ADA流行率（prevalence:）：所有在任何時間點(diǎn)具有藥物反應(yīng)抗體（包括預(yù)先存在的抗體）的受試者與可以評估的人群的比值。此術(shù)語與 ADA 發(fā)生率不同（見下文）。 •ADA發(fā)生率（incidence）：在研究期間發(fā)現(xiàn)有血清轉(zhuǎn)化或增強(qiáng)其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現(xiàn)ADA”的同義詞，ADA發(fā)生率為治療引起的和因治療增強(qiáng)了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術(shù)語“ADA比率（rate）”不應(yīng)用于代表ADA發(fā)生率，因為“rate”通常意味著一個測量單位隨時間的變化，而"發(fā)生率"是測量單位與相關(guān)單位總?cè)后w的比值。此術(shù)語與 ADA 流行率不同（見上文）。 •滴度（titer）：樣本中ADA水平的準(zhǔn)定量表達(dá)。通過采用基于連續(xù)倍比稀釋的測試方法，滴度被定義為樣品（包括MRD，最低稀釋度）產(chǎn)生陽性結(jié)果（即高于預(yù)定的“切點(diǎn)”值的結(jié)果）的最高稀釋倍數(shù)的倒數(shù)，例如，稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈現(xiàn)?；蛘咴谇悬c(diǎn)值處，通過從稀釋曲線插入值，來推導(dǎo)滴度。臨床免疫原性的分析與報告 與預(yù)定的臨床研究策略（如：在關(guān)鍵臨床研究中設(shè)定的劑量）相關(guān)的綜合性的免疫原性分析策略和計劃對于闡明免疫原性數(shù)據(jù)的臨床相關(guān)性至關(guān)重要。 應(yīng)當(dāng)使用靈敏和驗證過的分析方法對ADA進(jìn)行測試，并采用適當(dāng)?shù)牟呗詠黻U明免疫原性。在檢測到ADA之后，特別是在后期臨床研究中，需要評估ADA反應(yīng)的強(qiáng)度（滴度）與其體外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亞型（subclass）或等型（isotype）的測定、域映射（domain-mapping）、相對結(jié)合親和力、與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的交叉反應(yīng)性或ADA的補(bǔ)體激活能力，也可能需要評估，但這往往取決于對特定產(chǎn)品、特定臨床適應(yīng)癥或某些基于風(fēng)險評估的需要。 還可以根據(jù)動力學(xué)特性進(jìn)一步描述ADA的屬性，即藥物暴露后，什么時候這些抗體最早出現(xiàn)（ADA的發(fā)生，onset）以及持續(xù)多長時間（ADA的持續(xù)時間，duration）。ADA的任何上述屬性和動力學(xué)特征都可能與其臨床效果相關(guān)。因此，臨床研究的ADA結(jié)果可以表述為：（a）ADA免疫反應(yīng)的特征；（b）ADA與藥代動力學(xué)（PK）的關(guān)系，以及藥效動力學(xué)（PD）生物標(biāo)志物的關(guān)系；（c）ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關(guān)系。 ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失（初級治療失?。熜p失（次級治療失?。┗蛞蛏锼幬锉┞读扛淖兌幮г鰪?qiáng)、藥物不良反應(yīng)（與給藥有關(guān)的全身或部位反應(yīng)），以及嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（過敏和與內(nèi)源性分子的交叉反應(yīng)和中和相關(guān)的獨(dú)特的臨床問題）。因此，詳細(xì)考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關(guān)聯(lián)就變得非常重要。 一方面，清除性ADA的免疫反應(yīng)（對PK的影響明顯）和非清除但是中和性的ADA響應(yīng)（如低滴度的NAb對PD的明顯影響）可能會對臨床療效產(chǎn)生負(fù)面影響，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物，因為臨床藥效最終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此，ADA與PK/PD的關(guān)系是一個重要的附加考慮因素，但并不一定就會導(dǎo)致臨床上的不良后果。 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻(xiàn)及其評估。 參 考 文 獻(xiàn)1. Guidance for industry: immunogenicityassessment for therapeutic protein products. In: U.S. Department of Health andHuman Services (DHHS), Food and Drug Administration (FDA), Center for DrugEvaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM338856.pdf2013.Accessed 18 Mar 2014.2. Shankar G, et al. Assessment andreporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides –harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 16(4), 658–673(2014). 3. Mire-Sluis AR, et al.immunoassays used in the detection ofhost antibodies against biotechnology products. J. Immunol. Methods 289, 1–16 (2004). 4. Shankar G, et al. Recommendations forthe validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnologyproducts. J. Pharm. Biomed. Anal. 48(5), 1267–81 (2008). 5. Smith HW, Moxness M, Marsden R. Summaryof confirmation cut point discussions. AAPS J. 13(2), 227–229 (2011). 6. Swanson JS, Chirmule N. Assessingspecificity for immunogenicity assays. Bioanalysis 1(3), 611–7 (2009). 7. Schellekens H. Bioequivalence and theimmunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(6):457–62. 8. Kuus-Reichel K, et al. Willimmunogenicity limit the use, efficacy, and future development of therapeuticmonoclonal antibodies? Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(4):365–72. 9. Koren E, Zuckerman LA, Mire-Sluis AR.Immune responses to therapeutic proteins in humans—clinical significance,assessment and prediction. Curr Pharm Biotechnol. 2002;3(4):349–60. 10. Schellekens H, Casadevall N.Immunogenicity of recombinant human proteins: causes and consequences. JNeurol. 2004;251 Suppl 2:II4–9. doi:10.1007/s00415-004-1202-9. 11. Wolbink GJ, Aarden LA, Dijkmans BA.Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance.Curr Opin Rheumatol. 2009;21(3):211–5. 12. Yanai H, Hanauer SB. Assessing responseand loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):685–98. 13. Casadevall N, et al. Pure red-cellaplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinanterythropoietin. N Engl J Med. 2002;346(7):469–75. 14. Macdougall IC. Antibody-mediated purered cell aplasia (PRCA): epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol DialTransplant. 2005;20 Suppl 4:iv9–iv15. 15. Schellekens H. Immunogenicity oftherapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther.2002;24(11):1720–40. 16. Shankar G, Pendley C, Stein KE. Arisk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immuneresponses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007;25(5):555–561. 17. Koren E, Smith HW, Shores E, Shankar G,Finco-Kent D, Rup B, et al. Recommendations on risk-based strategies fordetection and characterization of antibodies against biotechnology products. JImmunol Methods. 2008;333(1–2):1–9. 18. Ponce R, et al. Immunogenicity ofbiologically-derived therapeutics: assessment and interpretation of nonclinicalsafety studies. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(2):164–182. 19. Jahn EM, Schneider CK. How tosystematically evaluate immunogenicity of therapeutic proteins—regulatoryconsiderations. New Biotechnol. 2009;25(5):280–286. 20. Shankar G, Devanarayan V, Amaravadi L,Barrett YC, Bowsher R, Finco-Kent D, et al. Recommendations for the validationof immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products.J Pharm Biomed Anal. 2008;48(5):1267–1281. 21. Buttel IC, et al. Taking immunogenicityassessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals.2011;39(2):100–109. 22. Wang YM, Fang L, Zhou L, Wang J, Ahn HY.A survey of applications of biological products for drug interference ofimmunogenicity assays. Pharm Res. 2012;29(12):3384–3392. 23. Male C, et al. Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158. 24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302. 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務(wù)經(jīng)驗，服務(wù)項目涵蓋臨床研究各個領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國近600個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。
2021-09-07
今天下午（9月3日），CDE官網(wǎng)連發(fā)4份文件，涉及化學(xué)創(chuàng)新藥早期臨床研究、患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用、藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計、新冠肺炎新藥研發(fā)等多個領(lǐng)域。 化藥創(chuàng)新藥方面，CDE發(fā)布《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共涵蓋前言、總體考慮、研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析、研究報告等5個方面，征求意見時間為1個月。文件合集 在患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用領(lǐng)域，CDE發(fā)布了《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共涉及引言，患者報告結(jié)局定義，患者報告結(jié)局測量量表的研發(fā)、翻譯、改進(jìn)，患者報告結(jié)局測量量表的選擇與評價，臨床研究中使用患者報告結(jié)局的考慮，電子化患者報告結(jié)局，與審批機(jī)構(gòu)溝通交流等7個方面，征求意見時間為1個月。文件合集 在藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計方面，CDE發(fā)布了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析計劃指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共有前言、數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃、參考文獻(xiàn)4個部分組成，征求意見時間為1個月。文件合集 在新冠肺炎新藥研發(fā)方面，CDE出臺了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療及預(yù)防新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（征求意見稿）。該文件共涵蓋了概述、早期臨床試驗、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗等4個部分，征求意見時間為1個月。 文件合集關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務(wù)經(jīng)驗，服務(wù)項目涵蓋臨床研究各個領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國近600個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。
2021-09-03
